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癌细胞中端粒酶的研究 |
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令人注目的发现是，人类恶性肿瘤中广泛存在着较高的端粒酶活性。端粒酶阳性的肿瘤有卵巢癌、淋巴瘤、急性白血病、乳腺癌、结肠癌、肺癌等等。似乎癌细胞正是利用了端粒酶支撑自己无控制地“疯长”。
关于癌细胞如何获得“永生”，1991年加拿大的哈利博士(Calvin B.Harley)尝试用端粒-端粒酶来解释。“正常细胞衰亡要经过第一致死期M1期（Mortality Stage1）和第二致死期M2期（Mortality Stage2）两个阶段。即在细胞有丝分裂的过程中端粒DNA不断丢失而使端粒缩短，当端粒缩短到一定长度（2～4kb）时，染色体的稳定性遭到破坏，细胞出现衰老的表现，进入第一致死期M1期。此时细胞不再分裂，而是退出细胞周期逐渐老化死亡。如果此时细胞被病毒转染，癌基因激活或抑癌基因失活，细胞便可越过M1期，继续分裂20～30次，端粒继续短缩，最终进入第二致死期M2期。多数细胞由于端粒太短而丧失功能并死亡，只有少数细胞的端粒酶被激活，修复和维持端粒的长度，使细胞逃避M2期，从而获得永生。”
1995年日本的研究小组在对100例成纤维神经细胞瘤的研究中证实，有端粒酶活性表达的肿瘤组织占90%以上，端粒酶活性越高的组织越容易伴有其他遗传学变化，并且预后不良；而低端粒酶活性的肿瘤组织中未见有相应的变化且都预后良好。这似乎说明端粒酶同癌症之间存在着相关性，但是否是因果关系，现在不能下定论。
解决端粒酶的问题人就可以长生吗？
端粒酶的发现使正常细胞衰老和癌化这些苦恼千年的难题有了一个符合逻辑的说法。解决端粒酶的问题人就可以长生吗？
研究表明，在表皮纤维母细胞中恢复端粒酶的活性确实可以延长细胞分裂的寿命，使细胞年轻的周期延长。此外，在医疗方面，以血管的内皮细胞为例，血流不断冲刷会损伤血管的内皮细胞，个体年轻时周围组织可以不断提供新的细胞来修补血管管壁的损伤，但个体年老以后，组织细胞不再分裂，损伤得不到修补，于是就出现了血管硬化的病征。若是周围组织中细胞的端粒酶被活化，从而延长端粒增加细胞分裂次数，这样就有了新的细胞来填补血管内壁的损伤，血管硬化的衰老表征也得到缓解。
这些发现让人欣喜，于是我们看到有媒体说，端粒酶让人们看到长生的曙光。端粒和端粒酶的研究真的能打开长生之锁吗？这个问题目前没有定论。实际上，更多的研究者认为它们只是衰老和癌症的相关者(correlator)，勉强算得上指示者(indicator)，还远不是引起者(causer)。
早在10年前科学家就证明了二倍体叙利亚仓树胚细胞在复制分裂的各阶段始终表达端粒酶，但是仍然衰老。小鼠的端粒是比较长的，如果把小鼠的端粒酶基因敲除，它能活得很自在，并不会早衰，生殖力也正常。那也就是说在当代的小鼠中，端粒缩短并不是小鼠衰老的原因，也可以认为端粒缩短在生理条件下并不是小鼠细胞衰老的“瓶颈”。癌细胞的增殖需要端粒的不断复制，但是现在科学家们发现端粒酶激活只是癌细胞发生中比较重要的一环，但并不是唯一的一环。端粒酶固然是治疗癌症的一个潜在靶标，但是癌细胞还能通过遗传重组这个途径延长端粒，逃脱对端粒酶的依赖。所以衰老钟假说有局限性，或者说不适用于所有生命体系。
关于人衰老和死亡的机制，还有其他好几种主流假说。比如体内自由基和过氧化物的清除与生成机制失衡，导致有害氧化剂累积从而氧化性损伤细胞器。再比如，染色体复制时可能出现错配，形成染色体外核糖体DNA环。它的积累会导致细胞衰老，并伴随核仁的裂解。沉默信息调节蛋白复合物也是衰老机制的一种，它可以阻止它所在位点的DNA转录，从而影响和衰老相关的蛋白质的生成。
生命是神奇的。细胞里的变化复杂而精确。常见的模式是外来刺激导致受体蛋白磷酸化，这些被磷酸化的蛋白质再把信息一级一级地传递下去，最后激活特定的基因，转录翻译出平时不大量存在的蛋白质，这些蛋白质再引起一系列级联反应。老化是个漫长的过程，发生机制要比常见的模式复杂得多，由于它们是多种因素长时间作用所造成的，单一方面的预防和治疗并不足以解决所有问题。即使有朝一日我们能够向人体中引入随时可以调控的端粒酶，是否可以获得长生也是要打上问号的。因为端粒酶虽然维持了端粒复制长度，但是却不能解决DNA复制时的变异等等。获得长生就要推翻自然规律，光解决一个酶的问题还远远不够。
这里并不是说因为端粒和端粒酶的研究不能立竿见影地让人类长生，所以其研究的重要性就降低了，它仍然是探索衰老机制中的重要一环。科学的历史告诉我们，伟大的发现往往来自于对科学基本问题的追寻，而这些问题的解决会带来在当时不能估量的应用前景。譬如端粒序列的发现使人工染色体得以发明，人工染色体的发明后来又为基因组测序做出重要贡献。也许，在不久的将来，科学家们会站在这些已有的成果上有更多突破性的发现，抗老之路会越来越充满希望。
[本文作者为美国贝勒医学院（Baylor College of Medicine）分子生理与分子物理学博士，曾任美国诺华制药公司波士顿分部高级研究员，研究方向为细胞衰老机制。]
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